Помимо педиатра, интерсексуальные дети нуждаются в постоянном наблюдении детского эндокринолога, уролога и детского психиатра. Эта команда специалистов должна следить за ребенком до зрелого возраста, независимо от того, была ли у него операция или нет.
К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола
Обсуждается важность ранней диагностики нарушений половой дифференцировки у ребенка и описываются различные проявления этой патологии с целью включения их в спектр диагностического поиска. Мы представляем клиническое наблюдение двух пациентов с аномальным формированием половых органов.
К вопросу о ранней диагностике нарушений формирования половых органов I. Л. Никитина, Е. К. Кудряшова, А. М. Тодиева, Р. Т. Бадрутдинов, А. А. Костарева
Обсуждается важность ранней диагностики нарушений половой дифференцировки у детей, описываются различные проявления этой патологии, чтобы их можно было включить в спектр диагностического поиска. Мы представляем клиническое наблюдение двух пациентов с нарушением формирования пола с кариотипом 46XU, которые имели локализованные мутации в одном и том же гене стероидогенного фактора NR5A1 и которым при рождении был официально присвоен женский пол.
Нарушение формирования пола (НФП) можно определить как врожденное расстройство развития, при котором наблюдается несоответствие между генетическим, гонадальным, фенотипическим и психологическим полом 1. По данным различных авторов, частота этого расстройства составляет около 1% населения 2. Физиологически процессы формирования анатомического пола на ранних стадиях эмбриогенеза представлены двумя основными этапами: этапом определения пола, на котором первичная биполярная гонада под влиянием экспрессии групп генов превращается в яичник или семенник, и этапом половой дифференцировки, определяющим дальнейшее развитие внутренних и наружных половых органов под влиянием продуктов функциональной деятельности гонад — половых гормонов. В настоящее время выделяют три основные группы БФД: хромосомные БФД и БФД с кариотипом 46ХХ и 46ХУ. Несоответствие генетического, гонадального и анатомического пола с наличием У-хромосомы в кариотипе может быть обусловлено дисгенезией гонад, нарушением биосинтеза или действия половых стероидов на уровне специфических рецепторов и овариальным вариантом ДСФ. Несмотря на большое разнообразие патологических вариантов DSD, эту патологию объединяют не только медицинские, но и психологические и социальные аспекты проблемы, риск дистресса, развития рака, нарушений развития в подростковом возрасте и фертильности в зрелом, высокая вероятность гендерной дисфории и психологического дистресса, необходимость генетического консультирования в семье и общая потребность в длительной, практически пожизненной профессиональной поддержке людей с DSD. В соответствии с этими задачами, уход за пациентами с DSD должен быть надлежащим образом спланирован, последователен и осуществляться многопрофильной командой специалистов 5. Ключевыми этапами этого процесса являются идентификация варианта заболевания DSD, прогнозирование гонадальной функции, дифференциация пола мозга и самоидентификация, на основании которой присваивается гражданский или диабетический пол, который не всегда может соответствовать генетическому полу. В зависимости от выбранного пола проводится хирургическая коррекция половых органов, мониторинг онкологического риска, обучение и психологическая адаптация к определенному полу, назначение соответствующей заместительной терапии половыми гормонами и, если возможно, реализация потенциала фертильности. Однако, если решение всех вышеперечисленных вопросов не представляет особой сложности для некоторых вариантов заболевания ДСУ, то для других, таких как диагностика, прогнозирование развития в назначенном поле и сам выбор пола, оно представляется весьма проблематичным. Прежде всего, это правильный диагноз причинного варианта DSD, от которого часто зависят все дальнейшие решения. Учитывая, что внешние проявления могут быть очень похожи при различных вариантах DSD и что рутинные лабораторные исследования не всегда позволяют поставить четкий диагноз, возможны ранние ошибки, которые могут быть связаны с неправильным определением пола и, соответственно, неправильной дальнейшей тактикой, что приводит к несогласию с назначенным полом у зрелых пациентов, что приводит к драматическим последствиям и даже суицидальным решениям у некоторых из них.
Клинический случай 1
Следует подчеркнуть, что ранняя первичная диагностика нарушений половой дифференциации, обычно проводимая врачами, не являющимися специалистами в этой области, имеет решающее значение. Это неонатологи, педиатры, акушеры и врачи других специальностей, задача которых — правильно интерпретировать анатомические и функциональные проявления патологии у данного пациента и направить его на специализированное обследование. Очевидно, что чем раньше будет выявлен патологический вариант DSD, тем успешнее будут проведены мероприятия по определению пола паспорта и планированию дальнейшей тактики лечения, поскольку на эти решения в отношении зрелых пациентов неизбежно влияют факторы социальной и психологической среды, общепринятые этические принципы и определенные сложившиеся традиции и т.д., что в целом может привести к ограничениям в использовании личных ресурсов.< 0,09 нмоль/л (0,29–1,67); дегидроэпиандростерон-сульфат (DHEA-S) 30,1 мкг/дл (2,8–85,2). Антимюллеров гормон 12,45 нг/мл. Ингибин B 63,09 пг/мл. Трехдневный стимуляционный тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) (5000 ЕД/м² — на курс) — повышение Т до 3,24 нмоль/л. Проведено молекулярно-генетическое обследование методом секвенирования нового поколения (платформа Illumina MiSeq) генов, ассоциированных с нарушениями дифференцировки пола, с последующей верификацией результатов секвенированием по Сэнгеру (табл.). В исследуемом образце ДНК выявлен ранее неописанный вариант нуклеотидной последовательности в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p.Leu406fs), приводящий к сдвигу рамки считывания. Методом секвенирования по Сэнгеру был проведен поиск данных вариантов у родителей пациентки. В исследуемом образце ДНК матери нуклеотидных последовательностей в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p.Leu406fs) выявлено не было. В исследуемом образце ДНК отца был выявлен вариант нуклеотидной последовательности в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p.Leu406fs), идентичный ранее обнаруженному у пациентки (рис. 1). После установления генетического варианта пациентке выполнен стимуляционный тест с Синактеном-депо — уровень кортизола плазмы 552 нмоль/л, что исключило гипокортицизм.
Пациентка впервые поступила в клинику детской эндокринологии Научно-исследовательского центра имени В.А. Алмазова в возрасте 5 лет. Причиной обращения стало обнаружение яичка во время операции по поводу подозрения на грыжу. История жизни и развития: с момента первой беременности, которая протекала в условиях анемии. Срочные нормальные роды в 40 недель. Оценка по шкале Апгар 8/9. Вес при рождении 3700 г, масса тела 52 см. С самого рождения она воспитывалась в женском роде. Не родственники по крови. При осмотре хирургом в возрасте 1,5 месяцев была обнаружена спайка малых половых губ. Повторный осмотр в возрасте 9 месяцев выявил грыжу размером 12 × 6 мм в левом паху. Впоследствии он наблюдался у детского гинеколога и уролога до 5 лет, и изменения были расценены как врожденные половые губы и паховая грыжа, по поводу которых он был направлен в урологическое отделение для хирургического лечения в 2018 году. Во время операции Дюамеля яички были обнаружены в паховых каналах, операция была отменена, и пациент был направлен в НИИ им. В.А. Алмазова для эндокринологического обследования. Клинический осмотр: возраст пациента 5,5 лет, антропометрические параметры соответствуют возрасту, без признаков полового диморфизма. Он идентифицирует себя с женским полом. При осмотре области наружных половых органов выявлена двусмысленность, слияние промежности почти до основания кавернозных тел с низкой степенью вирилизации, узкая генитальная щель — вход в мочеполовое влагалище; кавернозные тела развиты крайне слабо. Упругие, круглые, примерно 1,5 × 1,5 см, безболезненные и неподвижные образования, пальпируемые вдоль паховых каналов с обеих сторон. Цитогенетическое исследование выявило нормальный мужской кариотип 46XU. В тазу не было обнаружено отростков протоков Мюллера (матрицы, трубки). Ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило субэхогенное однородное образование с четким однородным контуром размером 12,2 × 5,5 × 10 мм в правом паховом канале и такое же образование размером 12,4 × 8,5 × 10,2 мм в левом паховом канале (яичко). Гормональное обследование: базальные значения общего тестостерона (Т)
Как и в клиническом случае 1 выше, у второго пациента был семейный вариант НТФП с кариотипом 46XU, при котором клинический фенотип нарушения половой дифференцировки с выявлением мутации в гене стероидогенного фактора NR5A1 позволил считать выявленный вариант потенциально патогенным и причинно обусловленным половой патологией. В данном случае НТФ была диагностирована в возрасте спонтанного полового созревания, которое было начато в соответствии с генетическим полом и вызвало быстро прогрессирующие симптомы вирилизации, что в первую очередь определило поиск канцерогенеза патологии. Однако гипергонадотропный гипогонадизм, обнаруженный у пациента с нормальным мужским кариотипом 46XU, позволил исключить андрогенпродуцирующую опухоль и направить диагностический поиск на выявление варианта заболевания НТФП. После генетического тестирования всей семьи идентичная мутация была выявлена у матери, у которой в молодом зрелом возрасте клинически проявился гипергонадотропный гипогонадизм с женским кариотипом 46CX.
Ввиду дальнейшей тактики пациентка, зная свой диагноз, прошла обследование у гендерного психиатра, который классифицировал ее гендерную идентичность как категорически женскую. Учитывая быстрое прогрессирование вирилизации, была проведена гонадэктомия с последующей заместительной терапией эстрогенами.
